Familiaire hypercholesterolemie

Screening familiaire hypercholesterolemie (FH)

Het klinisch chemisch laboratorium screent op FH. Deze screening vindt plaats in nauwe samenwerking met de StOEH, Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie.

Familiaire hypercholesterolemie

FH is één van de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekten met een prevalentie in Nederland van 1 op de 400 personen. Het erft autosomaal dominant over en komt dus bij mannen en vrouwen even vaak voor. In Nederland zijn er naar schatting 40.000 personen met FH. Velen zijn zich hier echter niet van bewust. FH wordt gekenmerkt door vroegtijdig overlijden ten gevolge van hart- en vaatziekten. De levensverwachting van FH-patiënten is 10 tot 20 jaar lager. Belangrijke klinische symptomen manifesteren zich meestal pas na het dertigste levensjaar. Behandeling van het verhoogde cholesterol bij personen met FH verlaagt dit risico.

De onderliggende oorzaak van FH is een mutatie in het gen dat codeert voor de LDL-receptor. Bij de heterozygote vorm, waarop de screening is gericht, functioneert slechts 50% van deze receptoren, waardoor het cholesterolgehalte stijgt tot waarden tussen 7,5 en 16 mmol/l. FH wordt klinisch verder gekarakteriseerd, naast de selectieve verhoging van het plasma LDL-cholesterolgehalte, door peesxanthomen, voornamelijk van de achillespees en de strekpezen van de hand; een arcus lipoides corneae, aanwezig vóór het vijfenveertigste levensjaar. Verder kunnen xanthelasmata op beide oogleden aangemerkt worden als klassieke, maar niet kenmerkende symptomen.

De diagnose FH wordt meestal gesteld op grond van bovengenoemde bevindingen, al dan niet in combinatie met (premature) hart- en vaatziekten bij een patiënt. Gezien het erfelijke karakter is een positieve familieanamnese voor hart- en vaatziekten en/of sterk verhoogde cholesterolwaarden vrijwel altijd aanwezig. In veel gevallen is tegenwoordig een zekere diagnose van FH mogelijk door de mutatie in het LDL-receptorgen aan te tonen. Op dit moment zijn wereldwijd meer dan 1200 mutaties in dit gen aangetoond. Binnen de Nederlandse populatie zijn nu meer dan 300 verschillende mutaties bekend. Dit maakt DNA-onderzoek wel bewerkelijk.

De behandeling van FH berust op het verlagen (normaliseren) van het plasma LDL-cholesterolgehalte, waarbij dieet en cholesterolverlagende medicatie de peilers van de behandeling vormen.

Wetenschappelijk onderzoek geeft aan dat de afzettingen in de vaatwand op jonge leeftijd nog reversibel zijn. Vroege interventie door middel van krachtige cholesterolverlaging zou voor een veel betere prognose op latere leeftijd kunnen zorgen. Het belang van vroegtijdig opsporen van families met FH wordt hiermee nog eens extra onderstreept.

StOEH

De Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) is in 1994 opgericht met als belangrijkste doelstelling patiënten met FH op te sporen, en het opzetten en instandhouden van een voor deze opsporing noodzakelijk registratiesysteem. In 2003 is door het ministerie van VWS extra subsidie toegekend om deze opsporing te versnellen. Voor 2011 moet het merendeel van de 40 000 potentiële FH patiënten in Nederland door de StOEH zijn opgespoord. Deze taken zijn in 2006 overgenomen door het RIVM.

Screening op FH

Centraal bij de opsporing staan: identificatie van een zogenaamde ‘index’-patiënt, de stamboom-analyse en DNA-diagnostiek van bloedverwanten.

Het klinisch chemisch laboratorium waarschuwt de huisarts indien een patiënt een verhoogd cholesterol (>8 mmol/l) heeft. De huisarts ontvangt dan een enquêteformulier voor klinische en anamnestische bevindingen, en er wordt - indien er geen contra-indicatie bestaat - aanvullend laboratoriumonderzoek ingezet om andere vormen van hypercholesterolemie uit te sluiten. Op deze manier kunnen patiënten geïdentificeerd worden. Nadat de klinische diagnose met behulp van Diagnose schema FH met voldoende zekerheid is gesteld, wordt door het klinisch chemisch laboratorium, ter karakterisering van het gendefect, bloed voor DNA-onderzoek opgestuurd naar het laboratorium Vasculaire Geneeskunde van het AMC in Amsterdam. Bij alle verwanten volstaat daarna gericht onderzoek naar de afwijking die bij de index patiënt is vastgesteld. Dit laatste onderzoek is eenvoudiger, goedkoper en kan sneller worden uitgevoerd.

Nadat een mutatie is vastgesteld bij een FH-patiënt, nu ‘index’-patiënt, wordt deze persoon nadat deze op de hoogte is gesteld door de aanvragend arts, schriftelijk en vervolgens telefonisch benaderd door een “genetic field worker” (GFW) van de StOEH. Deze medewerker geeft uitleg over de situatie en getracht wordt direct dan wel indirect via de ‘index’-patiënt in contact te treden met familieleden.

In principe richt het onderzoek zich op de eerstegraads bloedverwanten (ouders, kinderen evenals broers en zusters) en alleen als deze FH blijken te hebben wordt het onderzoek voortgezet in de volgende generatie. Bij afwezigheid van de eerstegraads bloedverwanten worden direct de tweedegraads familieleden in het onderzoek betrokken. De familieleden worden gewezen op het erfelijke risico dat zij dragen en op de mogelijkheid van DNA-diagnostiek en vroegtijdige behandeling. Bij een positieve reactie bezoekt de GFW de familieleden thuis, geeft voorlichting, vult een vragenlijst in, neemt bloed af voor cholesterol bepaling en DNA diagnostiek. Tijdens het bezoek van de GFW worden tevens een informed consent en een afschrift van de privacynormen uitgereikt.

Indien bij de cliënt een mutatie wordt gevonden en daardoor de diagnose FH vaststaat, krijgt deze een set voorlichtingsmateriaal, een brief met de uitslag en een brief voor de huisarts en/of specialist. De cliënt wordt geadviseerd contact op te nemen met de huisarts en tenminste éénmalig een specialist van een vasculaire poli of lipidenpolikliniek in de eigen regio te bezoeken.

Resultaten van de screening

Evaluatie van dit opsporingsprogramma maakte duidelijk dat na het aanmelden van één indexpatiënt, de StOEH gemiddeld 8 nieuwe familieleden opspoort waarvan het merendeel niet of onvoldoende zijn behandeld. Ruim 95% van de patiënten gebruikten na het bezoek van de GFW cholesterol verlagende medicatie in plaats van de 39% bij het eerste contact. Na twee jaar gebruikt ruim 85% nog steeds de voorgeschreven medicatie. Niet alleen was het merendeel van de bezochte personen tevreden met het opsporingsprogramma, het prijskaartje van €8700 per “Life Year Saved” is maatschappelijk verantwoord.

Het opsporingsprogramma van de StOEH wordt mogelijk gemaakt door steun van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en het RIVM. De steun betreft familieonderzoek uitgevoerd door de StOEH en de verrichting van enkelvoudige DNA mutatieonderzoek. De complexe DNA-diagnostiek, alsmede behandeling door artsen op de Lipidenpoliklinieken vindt plaats binnen de reguliere zorg.

Overzicht van de procedure

De huisarts vraagt een cholesterol bepaling aan (dit geldt voor iedere willekeurige patiënt die door de huisarts wordt ingestuurd).

Bij een cholesterol uitslag > 8 mmol/l wordt automatisch, als reflex-onderzoek, triglyceriden, HDL en LDL bepaald.

Bij normale waarden voor triglycriden (< 4 mmol/l, mogelijk niet-nuchter), HDL (< 2,3 mmol/l) en een verhoogd LDL (> 5 mmol/l) is er mogelijk sprake van FH. Er worden automatisch twee formulieren gegenereerd die door het laboratorium worden opgestuurd naar de huisarts (een instructieformulier en een enquêteformulier).

De huisarts vult het formulier in en stuurt de patiënt met het formulier en een nieuwe aanvraag voor bloedonderzoek (ALAT, eiwit in urine, glucose [nuchter], TSH) naar één van de bloedafname punten van het KCHL om secundaire oorzaken van hypercholesterolemie uit te sluiten. Bij deze afname wordt ook EDTA-bloed afgenomen om eventueel op te sturen naar het DNA-laboratorium. De patiënt komt op deze wijze maar één maal naar het laboratorium.

Het lab voert de aanvullende testen uit en berekent samen met de gegevens van het formulier de kans op FH. Bij een voldoende hoog risico (een score van ≥6 punten, volgens StOEH methodiek) stuurt het KCHL materiaal (samen met een aanvraag-formulier en informed consent) op voor DNA onderzoek.

De huisarts ontvangt een rapportage van het KCHL of er materiaal naar het AMC is verzonden voor DNA-onderzoek.

De ontvangstbevestiging wordt binnen twee weken door het DNA laboratorium van de afdeling Vasculaire Geneeskunde van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam naar het laboratorium gestuurd en binnen 3 maanden volgt de uitslag.

Bij een positieve uitslag neemt vervolgens de StOEH contact op met de behandelend arts om er zeker van te zijn dat de patiënt op de hoogte is van de DNA uitslag en ter verificatie van de adresgegevens.

De overige familieleden worden door de StOEH benaderd en onderzocht.