Door: drs. J. Lambers, dermatoloog.

De dermatologie is berucht om zijn fraaie nomenclatuur. In een periode dat er nog vrijwel geen onderzoeksmogelijkheden voorhanden waren, kregen tal van ziektebeelden descriptieve benamingen mee; dikwijls omslachtig met vaak meerdere namen voor dezelfde aandoening. Dat dit tot verwarring kan Leiden zal duidelijk zijn. In de loop der jaren hebben daarom diverse dermatologische namen een vereenvoudiging ondergaan. Andere, b.v. mycosis fungoides, hebben zich weten te handhaven. Iedere arts zal evenwel, ondanks de ‘schimmelige’ benaming, weten dat dit een primaire T-cel-reticulose van de huid betreft.

Toen Verneuil in 1854 een serie patiënten beschreef met abcederende ontstekingen in liezen en oksels, waarbij hij veronderstelde dat deze laesies hun oorsprong vonden in de zweetklieren, heeft hij niet kunnen vermoeden welke misvattingen zijn publicatie bijna anderhalve eeuw later nog teweeg brengt.

Nadat Schiefferdecker in 1922 de apocriene zweetklieren als boosdoener aanwees, werd de aandoening in de literatuur bekend als hidradenitis suppurativa. Het is bedroevend in 1998 in vooraanstaande medische tijdschriften nog steeds te moeten lezen dat hidradenitis suppurativa een chronisch recidiverend ontstekingsproces is, veroorzaakt door occlusie van de apocriene zweetklierafvoergang, gevolgd door een bacteriële infectie. Al langere tijd is nl. uit verschillende histologische studies duidelijk, dat de aandoening begint met de vorming van een hoornprop in uitmonding van het haarfollikel-talgkliercomplex. En slechts in een zeer beperkt percentage zijn de apocriene klieren secundair in de ontstekingsreactie opgenomen. Ook heeft microbiologisch onderzoek uitgewezen, dat kweken van een aspiraat uit verse laesies in circa de helft van de gevallen steriel blijven en bacteriën derhalve bij de initiatie van de ontstekingsreactie vermoedelijk geen rol van betekenis spelen.

We hebben dus primair te maken met een folliculaire hyperkeratinisatie met als gevolg een cysteuze retentie van hoornmateriaal en talgvetten. Wanneer de cystenwand zwakke plekken ontwikkelt en barst, komen hoorn, talg en haren vrij in de dermis en/of subcutis en zullen daar als ‘corpora aliena’ een ontstekingsproces in gang zetten, doorgaans met een heftig en abcederend karakter. Er worden epitheelstrengen geproduceerd in een vergeefse poging de ‘corpora aliena’ opnieuw in te kapselen. De strengen kunnen verbindingen leggen met aangrenzende abcessen en uiteindelijk kan een uitgebreide haard met abcederende noduli en fistelgangen ontstaan.

Kortom het betreft een in aanleg op acne gelijkende aandoening, waarvoor tegenwoordig, vanwege de ligging in voornamelijk huidplooigebieden, de naam ‘acne inversa’ wordt voorgesteld.

Opmerkelijk is dat acne inversa regelmatig samen optreedt met andere ontstekingen, die eveneens veroorzaakt worden door een folliculaire afsluiting, namelijk acne conglobata, perifolliculitis capitis abcedens et suffodiens (over fraaie namen gesproken!) en de sinus pilonidalis. Men spreekt in dit verband wel eens van een acne tetrade. Voor de praktijk is het daarom van belang om patiënten die zich met één van deze ziektebeelden presenteren ook op de aanwezigheid van de andere verwante manifestaties te onderzoeken.

Acne inversa onderscheidt zich op diverse punten van acne vulgaris. Acne inversa doet zich doorgaans pas voor na de leeftijd van 25 jaar; het aantal en de activiteit van de talgklieren is niet toegenomen, d.w.z. er is een normale serumsecretie; en de Propionibacterium acnes één van de belangrijkste ontstekingsinitiatoren bij acne vulgaris kan niet worden aangetoond. Er lijkt dus sprake te zijn van een geheel ander pathogenetisch mechanisme.

Vanwege de lokalisatie van de laesies bij acne inversa ligt het voor de hand in eerste instantie te denken aan luxerende mechanische invloeden. De huid in de plooien is vochtig en in combinatie met nauwsluitende kleding, irriterende effecten van antitranspirantia, deodorant e.d. kunnen door het gemacereerde epitheel op eenvoudige wijze de follikelmonden worden afgesloten.

In 1955 toonden Shelley en Cahn reeds aan, dat d.m.v. afplakken met tapeverband acne inversa laesies konden worden geprovoceerd. Recent werd het optreden van acne inversa infiltraten beschreven onder een stoma-plaque. Ook het gegeven, dat acne inversa vaker wordt gezien bij patiënten met een overgewicht sluit aan bij deze mechanische hypothese.

Het spreekt vanzelf, dat occlusie van het follikelepitheel alléén een onvoldoende voorwaarde is voor de ontwikkeling van acne inversa, anders zou de aandoening algemeen voorkomen. Het lijkt aannemelijk, dat er daarnaast een genetische predispositie bestaat voor de vorming van comedonen en die er tevens toe leidt, dat cellen van het epitheel (keratinocyten) en mogelijk ook van de dermis (fibroblasten en endotheelcellen) makkelijker dan normaal ‘getriggerd’ kunnen worden tot de productie van pro inflammatoire cytokines (IL-1 en IL-6). Anders gezegd, dat er een erfelijke aanleg bestaat die ervoor zorgt, dat een ontstekingsreactie gemakkelijk op gang komt en ook heftiger verloopt. De inflammatoire cytokines promoten de aanvoer van ontstekingscellen uit de bloedbaan en spelen een centrale rol bij de activatie van T-cellen, die op hun beurt worden aangezet tot cytokineproductie.

Er zijn weinig betrouwbare epidemiologische studies voorhanden, maar acne inversa wordt vaker gerapporteerd bij 2 of meer mensen binnen dezelfde familie. De aanwezigheid van HLA-A1 en HLA-B8 lijkt te predisponeren voor een ernstig verloop van de aandoening. Opmerkelijk in dit verband is ook het betrekkelijk grote aantal publicaties over het samengaan van acne inversa met een M. Crohn; eveneens pleitend voor het bestaan van een erfelijke aanleg tot het ontwikkelen van immunologische ontstekings- reacties. Het is verleidelijk om de met o.a. M. Crohn geassocieerde pyoderma gangrenosum op één lijn te plaatsen met acne inversa.

In tegenstelling tot hun betekenis bij acne vulgaris en acne conglobata lijken androgene hormonen nauwelijks een rol te spelen bij het op gang brengen of onderhouden van de ontstekingsreacties bij acne inversa. Hetgeen in het licht van een normale talgklieractiviteit ook niet vreemd is. In vrijwel alle onderzoeken worden er onder vrouwelijke patiënten niet méér virilisatieverschijnselen gevonden dan in controlegroepen. Serumspiegels blijken voor testosteron, SHBG en DHAS niet afwijkend. Evenmin is er een duidelijke relatie met de cyclus of met de zwangerschap. Dit neemt niet weg dat enkele onderzoekers een gunstige reactie hebben beschreven van toediening van anti androgenen (cyproteronacetaat). Misschien dat bij bepaalde patiënten een verhoogde perifere gevoeligheid van de androgeenreceptoren aanwezig is, maar onduidelijk blijft dan nog op welke wijze deze het ontstekingsmechanisme beïnvloedt.

Ervan uitgaand, dat we bij acne inversa primair te maken hebben met een steriele immunologische ontstekings- reactie, is het in latere fasen, wanneer er langer bestaande abcederende, ulcererende en fistelende processen in het spel zijn, vanzelfsprekend dat er secundaire bacteriële infecties optreden. Deze zullen op hun beurt de ontstekingsreactie verder versterken. Bepaalde bacterie-stammen, voornamelijk Streptococcen en Staphylococcen, zijn in staat zogenaamde superantigenen te produceren. Deze superantigenen binden zich aan het MHC kl II-molecuul van antigeenpresenterende cellen en ‘crosslinken’ deze op aspecifieke wijze met T-cellen. Aldus komt er een polyclonale T-cel activatie tot stand, die over een breed front de ontstekingsreactie nog verder intensiveert.

De laatste tijd worden we opmerkelijk dikwijls benaderd door leden van de ‘Hidradenitis Suppurativa’ Patiënten Vereniging met de vraag of er mogelijk een samenhang bestaat tussen hun huidontstekingen en hun veelal onduidelijke gewrichtsklachten. Het is in 1987 de verdienste van Chamot et al. geweest om een aantal elkaar overlappende aandoeningen, gekenmerkt door een combinatie van reumatische en dermatologische klachten, onder één noemer te brengen. Hij introduceerde het SAPHO-syndroom, waarbij het acroniem SAPHO staat voor synovitis, acne, pustulosis, hyperostose en ostitis. De dermatologische aandoeningen die tot dit syndroom worden gerekend zijn psoriasis pustulosa, pustulosis palmoplantaris, psoriasis vulgaris, acne fulminans, acne conglobata en ‘hidradenitis suppurativa’.

De literatuur levert ons geen gegevens aan, maar het is uitdagend te filosoferen over een gemeenschappelijk onderliggend ontstekingsmechanisme. Bij alle chronische ontstekingen, zeker die met een granulomateuze component, worden weefselmacrophagen en bloed- macrofagen (monocyten) gestimuleerd tot de productie van TNF(alpha). Deze productie kan nog worden opgezweept door de aanwezigheid van bacteriële superantigenen. Omdat TNT (alpha) momenteel wordt beschouwd als het oorzakelijk cytokine voor het optreden van synovitis bij patiënten met R.A., speelt bet bij patiënten met een SAPHO-syndroom mogelijk een centrale rol.

In het licht van de hierboven beschreven, deels hypothetische etiopathogenetische achtergronden van acne inversa, zal nu een beschouwing worden gegeven over de therapeutische betekenis van enkele frequent voorgeschreven geneesmiddelengroepen. Het spreekt vanzelf dat elke behandeling begint met bet geven van algemene adviezen zoals bet handhaven van een redelijke hygiënische standaard, bet vermijden van nauwsluitende kleding, irritantia e.d.

Antibiotica

Deze worden doorgaans klakkeloos ingezet, met wisselend succes. In de acute ontstekingsfase kunnen tetracylines (en afgeleiden) en erythromycine effectief zijn; niet vanwege hun antibiotische werking (bet betreft immers dikwijls een steriele ontsteking) maar door bun remmend effect op de chemotaxis van de neutrofiele granulocyten. Dit remmend effect moet niet worden onderschat. Omgekeerd is nl. regelmatig beschreven dat medicamenten die de chemotaxis van de granulocyten kunnen stimuleren, bijv. lithiumzouten, een acne inversa kunnen luxeren. Met eenzelfde effect moet eventueel rekening worden gehouden bij bet toedienen van granulocytkoloniestimulerende factoren, al ben ik dit in de literatuur nog niet tegengekomen. Alle andere antibiotica hebben alleen zin, wanneer er sprake is van een secundaire infectie met cellulitis en er een pathogene verwekker kan worden gekweekt.

Retinoïden

Van isotretinoine (Roaccutane), dat bij ernstige vormen van acne vulgaris en acne conglobata zeer effectief is, wordt slechts sporadisch een partiële verbetering bij acne inversa beschreven. Omdat isotretinoine primair de talgklierproductie remt en bij acne inversa de sebumsecretie geheel normaal is, zijn de matige behandelingsresultaten te begrijpen. In de weinige gevallen dat er een gunstig effect van isotretinoine is aangetoond, berustte dit waarschijnlijk op de tevens beschreven anti-inflammatoire eigenschappen. Ook is gebleken, dat isotretinoine een bijzonder sterke remming op de kolonisatie van gramnegatieve bacteriën heeft.

Acitretine (Neotigason), dat geen enkel remmend effect heeft op de talgklieractiviteit en derhalve bij de behandeling van de ‘gewone’ acne van geen enkele waarde is, lijkt afgaande op de literatuur vaker een therapeutisch resultaat te geven dan isotretinoine. Acitretine werkt met name op bet epitheel van epidermis en de daaraan verbonden follikels en heeft vermoedelijk een remmende werking op de comedoformatie.

Recente onderzoeken hebben echter ook aangetoond dat tretinoine zowel anti-inflammatoire als immuun- modulerende eigenschappen bezit. Het histo- logisch infiltraat bij acnelesies bestaat voornamelijk uit CD4+ T-helperlymfocyten. Een TH1 response (productie van IFN(gamma en IL-2) lijkt betrokken bij bet ontstaan van acne laesies, terwijl een TH2 response (productie van IL-4, IL-5 en IL-10) juist bij de genezing van acne een rol lijkt te spelen. Tretinoine is in staat in vitro de aanmaak van IFN(gamma) af te remmen en die van IL-5 te stimuleren. Kortom, bet kan een switch van een TH1 naar een TH2 response bewerkstelligen Daarnaast inhibeert tretinoine in keratinocyten de productie van IL-6. Uit onderzoek bij psoriasis was reeds bekend dat ook de productie van bet pro-inflammatoire IL-1 wordt geblokkeerd. Tezamen hebben IL-1 en IL-6 een centrale en sturende rol bij de influx van ontstekingscellen. Deze influx lijkt dus door tretinoine te kunnen worden geremd. Tenslotte is bet mogelijk dat IL-6 inhibitie de proliferatie van keratinocyten afremt en aldus bet comedolytisch effect van tretinoine wordt versterkt.

Anti-androgenen

Zowel de haarfollikel als de talgklier zijn androgeengevoelig. Omdat acne inversa pas na de puberteit begint, er geen verhoogde sebumproductie kan worden aangetoond, de androgene hormoonspiegels normaal zijn en aanwijzingen voor een perifeer verhoogde androgeenreceptorgevoeligheid ontbreken, is er geen duidelijke rol weggelegd voor een hormonale interventie. Dit neemt niet weg dat er een aantal publicaties bestaat, waarin gunstige effecten van anti-androgenen (cyproteronacetaat) worden beschreven. Daartegenover staat echter een artikel dat juist een positieve werking van androgeentherapie vermeldt.

Anti-inflammatoire middelen en immunosuppressiva

Wanneer onze hypothese juist is en de kern van acne inversa is gelegen in een gestoord verlopende ontstekings- en cellulaire immuunreactie, ligt er een uitgebreid terrein braak aan potentieel effectieve medicamenten. De tetracycline (en afgeleiden) en erythromycine als antiinflammatoire middelen werden reeds hierboven genoemd. De gunstige werking van corticosteroid therapie (zowel intralesionaal als systemisch) is herhaaldelijk beschreven en ook ciclosporine blijkt diverse malen met succes te zijntoegepast.

Andere kandidaten, waarover bij acne inversa nog geen literatuurgegevens bekend zijn, maar die een onderzoek in trialverband verdienen zijn enkele antimetabolieten (azathioprine, methotrexaat), alkylerende agentia (cyclofosfamide, mycofenolzuur) de nieuwe cyclische immunosuppressiva (tacrolimus, ascomycine, rapamycine) en diversen (pentoxifylline, thalidomide, clofazimine, salazopyrine, antimalaria-middelen). Ook een immuunmodulerende UV-behandeling kan worden overwogen (PUVA of UVB + retinoiden).

Chirurgische benadering

Wanneer er sprake is van een langer bestaande aandoening met multipele abcederende ontstekingshaarden en communicerende fistelgangen -een toestand waarin we helaas de meeste patiënten voor bet eerst zien - komt primair een chirurgische behandeling in aanmerking. Doel hierbij is alle bestaande fistelgangen op de sporen en bloot te leggen en alle ‘corpora aliena’ als epitheelflarden, hoornmateriaal, talgvetten en haarresten te verwijderen. Op de in sommige gevallen noodzakelijk uitgebreide en-bloc excisies zal bier niet nader ingegaan worden.

Merendeels voeren we een eenvoudige marsupialisatie uit, die ook wel bekend staat als de de-roofing techniek. Hierbij worden bet dak van de ontstoken cystes en fistelgangen verwijderd, hetzij met mes en prepareerschaartje, hetzij met de elektrische lus, terwijl onlangs ook goede resultaten zijn beschreven van de-roofing door middel van C02 lasercoagulatie. De essentie van de de-roofing techniek ligt in bet feit dat bet epitheel van de bodem van cyste en fistelgangen ongemoeid wordt gelaten en voor een betrekkelijk snelle sluiting per secundam zorgdraagt. Bij actief ontstoken laesies is bet vaak moeilijk dit restepitheel te onderscheiden en bet lijkt daarom aanbevelenswaardig om pre-operatief de patiënt vóór te behandelen met antiinflammatoire middelen. Wij geven bij actieve ontstekingen doorgaans tetracyclines (doxycycline, minocycline), erythromycine en/of acitretine. Ook van voorbehandeling met isotretinoine zijn redelijke resultaten beschreven. Zelfs na minutieus uitgevoerde ingrepen doen zich toch nog regelmatig voor patiënt en behandelaar frustrerende recidieven voor; het gevolg van over bet hoofd geziene fistelgangetjes of resterende 'corpora aliena'. In deze gevallen lijkt bet verstandig eerst een immuunmodulerende therapie te proberen alvorens tot een nieuwe operatieve ingreep te besluiten.

Omdat onze maatschap een adviserende functie vervult voor de landelijke 'Hidradenitis Suppurativa' Patiënten Vereniging worden in onze praktijk gemiddeld meer patiënten met acne inversa gezien dan elders. Van deze 'bevoorrechte' positie zullen we trachten gebruik te maken met name wat betreft pilot onderzoek naar de therapeutische waarde van de diverse beschikbare en nog niet eerder toegepaste immuunmodulerende middelen.